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至本精準案例夾 | MRD準確監測晚期非小細胞肺癌患者免疫治療療效

2021-11-05


至本精準案例夾

在這里記錄和分享真實的腫瘤患者獲益案例,點亮生命之光,推動精準診療!

——從精準診療的視角來剖析腫瘤病例!




導讀

  • ●  微小殘留病灶(MRD)監測能夠早于傳統影像學發現腫瘤復發,是一個優良的預后指標。

  • ●  至本精準病例顯示,至美/OriMIRACLE?S可以準確預測免疫藥物治療療效,并在免疫治療后達到部分緩解(PR),為患者提供臨床獲益。



肺癌早期的患者即使進行了根治性手術也存在復發風險,近些年來,隨著精準治療的發展,基于cfDNA的MRD檢測已成為臨床關注的一個重點。


很多研究表明微小殘留病灶(MRD)能夠早于傳統影像學發現腫瘤復發,是一個優良的預后指標。其中,NGS作為新興的MRD檢測方法,對于預后有更準確的評估,已受到國內外專家認可并推薦。


今年,第18 屆中國肺癌高峰論壇上,針對肺癌 MRD 進行了詳盡的討論,并達成了我國首個《肺癌MRD的檢測和臨床應用共識》?!豆沧R》建議,局部晚期非小細胞肺癌根治性化放療后完全緩解患者,建議檢測MRD,有助于判斷預后和制定進一步的治療策略;晚期非小細胞肺癌系統治療后完全緩解患者,建議檢測MRD,有助于判斷預后和制定進一步的治療策略。


為了更好的理解MRD在輔助治療中的價值,需要先從羅氏失敗的III期臨床試驗IMvigor010說起。IMvigor010試驗結果顯示,基于ctDNA評估的MRD陽性患者,疾病復發風險增高,并能受益于阿替利珠單抗的輔助免疫治療。


今年,至本醫療重磅推出的泛實體瘤MRD動態監測產品——至美/OriMIRACLE?S,將WES和MRD(監測)合二為一,至美/OriMIRACLE?S采用Tumor-informed assays(個體化定制)的方式,先對患者的組織進行全外顯子(WES)檢測,通過克隆進化分析算法確定候選監測位點,定制MRD檢測panel,具有更高的靈敏度和特異性,適用于大多數實體瘤。


以下案例就是一名非小細胞肺癌患者,通過至美/OriMIRACLE?S準確預測到免疫藥物治療療效,并在免疫治療后達到部分緩解(PR),獲得臨床獲益的實例。


患者病史回顧


●  患者:72歲,男性

●  既往史2型糖尿病和高血壓

●  主訴胸悶氣短1月加重1周

患者1月前無明顯誘因下出現胸悶氣短,納差,乏力

●  入院檢查:胸部CT提示:右肺占位,雙側胸腔積液,患者多有長期吸煙史,可有咳嗽表現,影像學檢查示腫塊或結節多有分葉、切跡、毛刺,常有胸膜牽引凹陷表現,可伴有縱隔、肺門淋巴腫大

●  體格檢查及??魄闆r無異常

●  患者診斷為IIIb期非小細胞肺癌

●  患者通過基因檢測,提示可靶向的驅動基因突變為陰性


治療經過:MRD準確預測免疫藥物治療療效,達到PR


因患者已經出現肺野外周多處轉移,無法進行手術治療。隨后,該患者從5月到12月,共接受了6次帕博利珠單抗免疫治療。通過至美/OriMIRACLE?S首先對患者腫瘤穿刺樣本進行全外顯子測序(WES,20000+基因),通過生信算法OriSelector計算出主克隆突變,為該患者設計了個體化定制panel,并對該患者的免疫治療療效進行了多次監測。


第一部分:使用WES+(20,000個基因)全外顯子檢測,報告結果用于后續微小/分子殘留病灶檢測位點的篩選。


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第二部分:個體化定制的腫瘤微小/分子殘留病灶(MRD)檢測結果:陽性


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第三部分:MRD多次樣本監控位點數據對比結果


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將ctDNA變異豐度(%)換算為血漿ctDNA濃度(hGE/mL),MRD動態監測結果如下

    ●  5月10日,患者的ctDNA血樣結果顯示:腫瘤DNA濃度為50.2hGE/mL,CT掃描顯示腫瘤最長直徑6.1cm;

    ●  6月10日,患者的ctDNA血樣結果顯示:腫瘤DNA濃度為5.7hGE/mL;

    ●  7月8日,患者的ctDNA血樣結果顯示:腫瘤DNA濃為3.5hGE/mL,CT掃描顯示瘤最長直徑2.1cm;

    ●  10月28日,患者的CT掃描顯示:腫瘤最長直徑為1.1cm。

結合以上數據分析,患者從5月到12月共接受6次帕博利珠單抗治療,期間MRD檢測結果顯示,5月腫瘤DNA濃度50.2hGE/mL,到7月降至3.5hGE/mL。


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經CT影像學結果確認,5月患者的腫瘤直徑為6.1cm,10月患者的腫瘤直徑顯示為1.1cm,腫瘤減少82.8%,達到了PR療效,這說明了MRD可準確預測免疫藥物治療療效。

臨床意義和展望


MRD的動態變化比影像學手段能更早地提示腫瘤負荷的改變,可提前于傳統的臨床或影像學方法預測疾病復發,具有高敏感性和高特異性等特點。MRD不僅是預后標志物,而且是潛在的可用于預測靶向治療或ICI治療療效的標志物,甚至指導臨床用藥治療。


至本醫療研發部 MRD產品研發專家 李鋒博士點評:


雖然PD-L1表達和腫瘤突變負荷(TMB)已成為免疫檢查點抑制劑(ICIs)治療反應的重要生物標志物。這些生物標志物在預測不同癌癥類型的應答者方面都有成功和失敗之處,如生物標志物陰性患者從PD-1/PD-L1抑制劑中獲益以及生物標志物陽性患者未從PD-1/PD-L1抑制劑中獲益。


本例患者雖PD-L1表達陰性、TMB值低于10的閾值,但基于NGS的個性化定制panel動態監測結果提示,在免疫治療后血液中循環腫瘤DNA大幅降低,準確預測良好療效,并得到影像學確認。


液體活檢作為一種非侵入性方法,已廣泛應用于檢測癌癥患者血漿中腫瘤相關突變。固定panel因覆蓋范圍以及技術的局限性,運用于血漿ctDNA檢測時,會有部分患者無法實現監測。我們研發的這款MRD產品,采用國際最新的個性化定制panel技術,是目前國內屈指可數擁有此項技術自主知識產權的公司,在同行業中相對領先。這款MRD產品的最大優勢在于通過全外顯子測序(WES)的檢測,進行血漿ctDNA的監測,實現超高的測序深度(100,000×)和極低的靈敏度(0.02%),這樣可以更大程度保證每個患者都能實現監測,更有效進行患者的療效評估。


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                      參考文獻:

1.Powles, T., Assaf, Z.J., Davarpanah, N. et al. ctDNA guiding adjuvant immunotherapy in urothelial carcinoma. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03642-9.



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